药物相关的心律失常，如何预防和管理？AHA声明一览！

很多药物可能会诱发或者加剧心律失常，例如抗心律失常药物、抗微生物药物、抗精神病药物以及抗癌药物等。药物相关的心律失常类型包括心动过缓、房颤/房扑（AF/AFL）、室性心动过速（VT）、房性心动过速（AT）、房室结折返性心动过速（AVNRT）以及Brugada综合征等，一些药物会引起QT间期延长或尖端扭转型室速（TdP），有些会导致患者猝死。

近日，美国心脏协会（AHA）针对药物诱发的心律失常发布了一项声明，讨论了相关的危险因素、监测策略、预防和治疗等内容，强调了危险因素控制和心电图监测。

缓慢性心律失常

缓慢性心律失常大致分为窦房结功能障碍和房室传导阻滞。抑制窦房结功能的药物可导致窦性心动过缓（心率<60 bpm）或窦性停搏。其机制包括抑制窦房结自律性、减慢传导或延长复极。抑制交感神经系统（β受体阻滞剂）或刺激副交感神经系统（新斯的明、溴吡斯的明）的药物会抑制窦房结的自律性。可乐定刺激中枢α受体并减少去甲肾上腺素的释放。
表1 可能诱发/加剧窦性心动过缓/房室传导阻滞的药物
对于有先天性窦房结或房室结功能障碍的患者，在没有起搏器的情况下，应避免使用抑制窦房结或房室结功能的药物。此外，肝肾疾病可能影响这些药物的血药浓度。使用窦房结或房室结抑制药物时，定期12导联心电图监测是合理的。一度房室传导阻滞不是这些药物的绝对禁忌证，但应监测PR间期，以确保传导阻滞没有进展。极少数情况下心动过缓会造成QT间期进一步延长，发生心动过缓相关的TdP。
药物引起的心律失常的初始管理包括减少剂量或停用相关药物，除非需要使用这类药物且没有替代药物。值得注意的是，尽管停药后缓慢性心律失常可能缓解，但有50%左右的患者会出现持续性心动过缓或复发，可能仍需要置入起搏器，因此即使停药后也应继续进行评估。另外，应该避免其他的诱发因素，例如电解质异常、感染、甲状腺功能减退等。
短期治疗可给予阿托品0.5 mg，每3-5分钟静脉给药一次，最大剂量为3 mg。对于血流动力学受损但冠脉缺血可能性低的患者，可能需要异丙肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺或肾上腺素。难治性病例可采用临时经皮或经静脉起搏。如果是窦房结或房室结阻滞剂过量，根据时机的不同，洗胃或活性炭可能会有用。对于有症状或血流动力学不稳定的心动过缓，若伴有β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂过量，可给予3-10 mg胰高血糖素静脉推注，然后以3-5 mg/h连续输注。

大剂量胰岛素（1u/kg静脉推注，然后0.5u/kg/h连续输注）可提高心率，并改善房室结抑制剂过量相关的难治性心律失常的血液动力学。同时静脉使用右旋糖，并密切监测电解质。钙通道阻滞剂过量的患者可以静脉使用氯化钙或葡萄糖酸钙。

房颤或房扑

可能引起或加剧房颤/房扑的药物见表2。一些药物具有儿茶酚胺能增强作用，刺激交感神经系统或β受体，缩短心房有效不应期，增加cAMP等。一些钠通道阻滞剂会减慢房室传导。
表2 可能诱发或加剧房颤/房扑的药物
药物诱发房颤/房扑的危险因素有药物特异性，比如腺苷（房性早搏综合征）、饮酒（>30 g/d、每天≥1-3杯；戒断综合征）和多巴酚丁胺（高龄、房颤、心力衰竭）。
预防策略包括：使用药物的最低有效剂量，减少或避免使用兴奋性药物或物质，避免过量饮酒（例如，<30 g/d, <7–14 drinks/w）。服用可能引起房颤/房扑药物是应注意相关症状，监测脉搏、心率和心律，如果有高风险可使用穿戴式监护仪，有症状时应就医。

治疗包括：停用相关药物，β受体阻滞剂、CCB和地高辛等房室结阻滞剂可以控制心率。许多血流动力学稳定的患者可自发转为窦性心律。如果房颤/房扑持续>48小时或者时间未知，应进行经食道超声心动图检查评估是否存在心房血栓，或者在复律前给予抗凝治疗≥3周。血流动力学不稳定的患者，可能需要根据现行指南进行紧急心脏复律。长期治疗包括抗凝、其他药物治疗或导管消融。如果房颤是茶碱等药物过量引起的，可考虑使用活性炭。

房性心动过速

多灶性房速常发生于有基础肺疾病或结构性心脏病、使用茶碱或低镁血症患者。血清茶碱浓度> 20μg/mL与较高的房速风险有关，包括多灶性房速；地高辛中毒可能导致阵发性房速伴房室传导阻滞。地高辛诱导的房速主要危险因素包括：血清地高辛浓度> 2 ng/mL，肾脏病，低镁血症，药物相互作用（例如，胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁）导致血清地高辛浓度升高。可能导致房速的药物见表3。
表3 可能诱发或加剧房速的药物
预防策略包括：避免过度使用兴奋性药物或物质，监测血清地高辛浓度，避免血清茶碱浓度> 20μg/mL。

治疗包括：使用速率控制药物和抗心律失常药物（例如，氟卡尼、普罗帕酮、索他洛尔、胺碘酮、依布利特），超速起搏，导管消融，血流动力学不稳定者进行同步直流电复律。一些房速可能被腺苷终止或抑制。多灶性房速的治疗还应包括基础疾病的治疗和补镁。地高辛中毒可能需要地高辛免疫抗体片段。

房室结折返性心动过速

增强房室结传导的药物可能会诱发房室结折返性心动过速（AVNRT），患者本身就有房室结双径路的解剖学基础。
表4 可能诱发或加剧AVNRT的药物
初始管理为停用相关药物。如果不能停药，建议限制使用剂量或频率，并监测血药浓度。可以通过迷走神经刺激动作和静脉腺苷终止发作。如果不成功，可以静脉使用地尔硫䓬、维拉帕米或β受体阻滞剂。慢速房室结通路的导管消融长期成功率较高，且并发症风险较低。

单形性室性心动过速

单行性室速可以是特发的，但常发生在有基础结构性心脏病的患者，例如冠状动脉疾病、心肌病（浸润性、扩张型和肥厚型）、结节病、左心室致密化不全、先心病和致心律失常性右室心肌病。
IC抗心律失常药物对钠通道有抑制作用，可能引起室速。地高辛中毒患者会发生细胞内钙超载，导致去极化和心室异位起搏，引起室速。其他机制包括：与腺苷和潘生丁有关的冠状动脉盗血，可引起心肌缺血；刺激导致心室异位活动（多巴酚丁胺、肾上腺素）；药物诱导的冠状动脉痉挛、心肌炎或者心肌病继发心律失常。
室速是一种不稳定的节律，极有可能恶化为室颤或血流动力学崩溃。
表5 可能诱发或加剧单行性室速的药物
图1 使用氟卡尼后出现单行性室速
预防策略包括：避免使用相关药物，或者调整剂量。心梗或心肌病患者不应使用IC类抗心律失常药物。对于治疗窗较窄的药物，例如地高辛、茶碱，使用时应进行监测，特别是合并肾功能不全、低镁血症或低钾血症时。血清地高辛浓度应保持在<2 ng/mL，血清茶碱浓度应保持在<20μg/mL。

治疗取决于血流动力学状态，不稳定的患者应紧急进行同步心脏复律治疗。稳定的患者可以静脉使用胺碘酮、利多卡因或普鲁卡因胺治疗，必要时进行同步电复律。对于布比卡因和局部麻醉药诱发的室速，可使用脂质乳剂。

Brugada综合征

药物诱发的Brugada综合征可能患者本身即存在遗传基础。药物引起的Brugada综合征可以被影响心室钠电流、钾电流或钙电流的药物掩盖，患者通常没有症状，但也可能表现为晕厥、室速和室颤。药物性Brugada综合征的年心脏性猝死风险约为0.08%，低于普通的Brugada综合征。
表6 Brugada综合征相关的常见药物
图2 Brugada心电图（A，使用氟卡尼之前，2型Brugada；B，使用氟卡尼之后，1型Brugada）

治疗包括：停用相关药物，进行心电图筛查并动态监测，无症状者继续观察，出现室速者应复律/除颤或胺碘酮治疗。应避免使用普鲁卡因胺，以免增强钠通道抑制作用，诱发室性心律失常。有心脏骤停、持续性室速或晕厥史伴I型Brugada的患者，可植入ICD。部分患者可选择右心室流出道心外膜导管消融术和奎尼丁。

尖端扭转型室速

TdP是与QT延长相关的多形性室速，可能是遗传性或获得性，后者最常见的原因是药物。TdP通常持续时间很短，可以自发终止，也可能蜕化成室颤并引起心脏性猝死。目前可用的药物中可能诱发TdP的药物有200多种。
表7 可能引起TdP的延长QT间期药物
药物诱发TdP的危险因素包括：QTc>500 ms或较前延长≥60 ms；女性；年龄> 65岁；心动过缓；急性心肌梗死；低钾血症；低镁血症；低钙血症；射血分数降低的心衰；同时使用≥2种延长QT间期的药物；药物诱发TdP的病史；引起延长QT间期药物血药浓度升高的因素，例如药代动力学药物相互作用、快速静脉内给药、肝肾疾病患者延长QT间期药物清除/代谢率减低。部分患者可能具有遗传易感性。
纠正可改变的危险因素可以降低药物诱发TdP的风险。使用延长QT间期药物的患者，血清钾和镁应分别维持在> 4.0 mEq/L和2.0 mg/dL。延长QT间期药物和抑制其代谢的药物应避免同时使用。肝肾疾病患者使用经肝肾代谢的延长QT间期药物时应适当调整剂量。有TdP危险因素的患者使用延长QT间期药物时，应监测QTc并将其维持在<500 ms内。在开始治疗前，应尽可能获得基线心电图。接受已知可诱发TdP药物长期治疗的患者，应根据其他危险因素情况，每3-6个月进行12导联心电图检查，测量QT间期；使用美沙酮的患者，开始治疗时应进行心电图检查，有危险因素者应在30天内再次进行心电图检查。
血液动力学不稳定的TdP患者应进行除颤。静脉注射镁1-2 g（如有必要，可重复使用）可能会终止血液动力学稳定的TdP。复发性TdP或者镁治疗无效者，可进行超速起搏或使用异丙肾上腺素，增加心率和缩短QT间期来终止TdP。对于长QT综合征2型和3型者，美西律可以缩短QT间期。对于没有长QT综合征者，口服美西律200-450 mg/d可能会阻止难治性TdP的复发。大剂量硫酸镁预处理（1小时内给予5 g）已被用来降低依布利特相关的TdP风险。

QT间期缩短

短QT综合征是一种罕见的先天性通道病，伴有心脏性猝死风险增加。目前文献中尚未报道与缩短QT间期药物相关的室性心律失常或心脏性猝死，也没有避免在该人群中使用缩短QT间期药物的公开建议。
但是，如果不是绝对必要，在短QT综合征患者中避免这类药物可能是明智的。可能缩短QT间隔的药物包括：抗癫痫药（扑米酮、苯妥英钠等）、洋地黄类、IB类抗心律失常药物（利多卡因、美西律）和钾通道开放剂（吡那地尔）等。
文献索引：James E. Tisdale, Mina K. Chung, Kristen B. Campbell, et al. Drug-Induced Arrhythmias: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. Originally published 15 Sep 2020.

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